郑承宁、周忠蜀文章《婴儿痉挛症治疗的进展》

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郑承宁综述 周忠蜀审校
(中日友好医院，北京  100029)

摘要：婴儿痉挛症是一种难治癫痫综合征。近年来，随着分子生物学、神经免疫学的发展及抗痫药物抗痫机制的深入研究，在婴儿痉挛症的治疗方面，取得了一定成绩。目前传统抗痫药物的使用日趋减少。新型抗痫药物有增加趋势。本文介绍了近年来婴儿痉挛症的治疗进展．
关键词；痉挛，婴儿；抗惊厥药

  婴儿痉挛症(IS)又名West综合征，是一种难治性年龄依存性癫痫综合征。根据病因明确与否，将其分为隐原性和症状性。近年来，随着分子生物学、神经免疫学等的发展，在IS的治疗上取得了一定的进展，现综述如下。

1  激素类抗痫药物

1．1  促肾上腺皮质激素（ACTH)
    自1958年Sorel等报道了促肾上腺皮质激素(ACTH)有效地治疗癫痫发作以来，ACTH与糖皮质激素一直作为IS的一线用药，其抗痫机制为：
(1)作为神经调节因子，刺激神经生长因子RNA／DNA的合成，对中枢神经系统有直接治疗作用。
(2)可促进肾上腺糖皮质激素分泌，诱导髓鞘和树突形成，增加糖含量，促进脑成熟，缩短IS的易损期。实验证明ACTH及其类似物若无类固醇源性效应，将无Is治疗效应．
(3)ACTH可通过负反馈环或者激活黑皮素受体抑制促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)基因的表达与释放。
有学者提出应激活化神经肽CRH过多是各种病因导致IS的最终共同兴奋性通路，特别是婴儿期脑神经元具有丰富的CRH受体。然而ACTH的最佳剂量和疗程一直存在着争议，Hrachovy等在比较大剂量长程疗法与小剂量短程疗法后，发现两种疗法的有效率无统计学差异。由于副作用多与剂量有关，所以目前多数学者主张采取后者，即2周内肌注合成ACTH0．0l～0．01 9mg/(kg·d)，随后在6周内逐渐减量。

    主要副作用有脑萎缩、高血压、感染、肾上腺皮质功能亢进、电解质失衡、肥胖等．由于ACTH的副作用，部分学者提出激素与抗痫药物联合治疗的疗效优于单用抗痫药物。但也有学者比较了激素加抗痫药物与单用抗痫药物两种疗法，认为两者在最终发作控制和改善智能障碍方面无显著性差异，只是前者在最初控制发作的有效率更高。


1．2  肾上腺皮质激素（强的松)
    肾上腺皮质激素的临床应用已日趋减少。其抗痫机制类似ACTH。常用药物为强的松2mg/(kg·d)，口服2周，此后在2周内逐渐减量，疗效相似或略逊于ACTH，副作用与ACTH相似。而复发率略高于ACTH．


1．3  促甲状腺激素释放激素
    促甲状腺激素释放激素通过影响犬尿氨酸代谢来拮抗兴奋性神经递质受体如N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和海人藻酸受体，从而发挥抗痢作用。
Takeuchi等推荐使用方案为第l天0．0mg/(kg·d)静点；第2～14天o．o5mg/(kg·d)，肌注，随后停药l周；第22～35天0．05mg/(kg·d)，肌注。
首次给药应予脑电图(EEG)监控l小时。副作用为一过性尿潴留、烦躁，失眠、震颤、心动过速或缓慢、食欲减退、恶心及呕吐等。


2．传统抗痫药物

2．1  丙戊酸钠 （德巴金）
  有研究发现IS患儿脑脊液中氨基丁酸(GABA，属于抑制性神经递质)，水平显著低于对照组，GABA低水平可能与患儿癫痫发作易感性的增加有关．丙戊酸钠(VPA)可提高脑GABA的水平，与氨己烯酸(VGB)、vitB6等合称为“GABA能药物”。常用剂量为20～40mg/(kg·d)。近年VPA单独或联合治疗有增加趋势，已列为治疗IS的常用药物。

副作用：嗜睡、呕吐、肌张力降低、血小板减少、肝毒性、胰腺炎．


2．2硝基安定、氯硝基安定等
    Chmberlain报道予0．5～3．5mg/(kg·d)，平均1．5mg/(kg·d)的硝基安定治疗难治性ls，有效率仅25％。
副作用有：嗜睡、肌无力、共济失调、疲劳及口腔分泌物增多等。以上药物由于疗效等多种原因，目前在国外较少使用。


2．3 VitB6
    VitB6包括吡多醇，吡多胺、吡多醛以及三者的磷酸化物和氢氯化物等。在体内VitB6可转化为5-磷酸吡多醛。5-磷酸毗多醛作为谷氨酸脱羧酶的辅酶。能催化谷氨酸合成GABA，产生抗痫作用，在日本较为常用。大多予磷酸吡多醛，初始剂量20～30mg／(kg·d)，3天后增至40～50mg/(kg·d)；有学者使用氢氯吡多胺，初始剂量60—100mg/(kg·d)，逐渐增至250～300mg／(kg·d)。有效率为8％～29．4％，耐受性好。此药物副作用相对较少，偶可见肝功异常、情感淡漠、周围神经炎等。

    有学者采用VitB6与VPA或VitB6与ACTH的联合疗法。Ito对IS患儿进行了VitB6与VPA的联合治疗，方案为VitB6 10～20mg/(kg·d)．每3～4天增加10mg／kg，直至耐受剂量15～50mg/(kg·d)；同时予VPAl5～20mg/(kg·d)，每3—4天增加10mg／kg直至耐受剂量25～50mg/(kg·d)，发现其对症状性IS的疗效(58．3％)优于隐原性(41．7％)。Takuma运用VitB640—50mg/(kg·d)和小剂量ACTH 0．01mg／(kg·d)疗法，有效率为84％，起效时间为4．1天，在对预后的影响中，智力发育较好。


3  免疫球蛋白
    目前大量研究表明癫痫的发生、发展与免疫有关。通过血脑屏障进入脑的免疫球蛋白主要通过广谱的免疫调节作用，抑制与癫痫密切相关的即刻早期基因c-fos及γ干扰素等细胞因子的表达，提高自然杀伤细胞的活性并提高了癫痫阈值。常用方案：静点免疫球蛋白400mg/(kg·d)，连用5天，随后减量，即每2周1次，持续3个月。用药后患者临床发作与EEG异常放电分别减少40％、70％，精神运动发育有所改善，副作用较少。但其价格昂贵限制了临床应用。


4. 新型抗痫药物

4.1 VGB(氨己烯酸)(喜宝宁）
    VGB是γ-GABA转氨酶的不可逆抑制剂，与酶的活性部位结合，使脑内突触γ-GABA浓度增加，从而产生对中枢神经系统的抑制作用。Chiton等于1991年首次观察到VGB有效治疗难治性IS。用法为40～100mg／(kg·d)，每3天增加25mg．直至≤150mg/(kg·d)。多在7天左右起效，有效率为33％～68。由于VGB可在其它抗癫痫药不可耐受或抵抗时替代使用。且副作用小，耐受性好，在欧洲及亚洲的某些围家或地区已广泛使用，甚至作为一线用药。

    曾有学者分别比较了VGB和ACTH对不同病因的IS的疗效。VGB与ACTH对隐原性IS的有效率相似；对症状性IS,VGB在合并结节性硬化或大脑畸形的症状性IS更有效。ACTH则对合并围产期缺氧缺血性脑损伤的IS疗效更佳。在EEG改善率和改善速度方面，ACTH较VGB更好，但VGB的复发率低于ACTH。
VGB也可与ACTH同时或在其前后作用。有人提出VGB和ACTH联合治疗合并脑瘫的症状性IS，效果良好。若VGB在2周内不能控制IS发作，可加用ACTH．

    副作用主要表现为中枢神经系统症状：嗜睡、肌张力低、过敏、共济失调、震颤、头晕，视域受损【既往仅在成人发现，目前发现幼儿也可有此副作用)；动物脑白质出现微空泡及髓鞘水肿，若有行为或精神病史者最好勿用．


4．2 非氨酯(FBM)
    非氨酯(felbarnate)通过对NMDA受体的抑制及对γ一GABA受体的激活发挥抗痫作用。Hurst等曾用于4例难治性lS，3例完全缓解。不良反应：失眠、恶心、食欲减退、头痛、镇静、共济失调、再障性贫血和肝功衰竭等。由予其副作用较大，目前尚未广泛应用。



4．3 唑尼沙胺
    唑尼沙胺是通过阻滞钠、钙离子通道来阻断癫痫发作放电的传播及抑制局灶性癫痫活动。在日本有学者将此药作为首选用药。
起始剂量为4～8mg/(kg·d)，分2次口服；逐渐加量直至发作停止或达到最大剂量10mg／(kg·d)，偶有用至12．5mg／(kg·d)。5天内起效，有效率为20％～38％。
对隐原性、症状性IS的疗效尚存在争议，多数学者认为对隐原性IS的疗效更好。副作用有嗜睡，共济失调、食欲减退、胃肠道反应、眩晕、皮疹、精神错乱、体重下降、疲乏、肝酶升高、白细胞减少、尿钙增高及肾结石。


4．4 托吡脂(妥泰）
    托吡脂(TPM)具有独特的三重抗痫机制：
(1)阻滞电压依赖性钠离子通道，抑制持续重复放电；
(2)通过增强GABA-A受体处GABA的活性，从而增强GABA介导的神经抑制作用；
(3)阻滞海人藻酸受体，从而阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用．由于部分IS
患者可转化为Lennox综合征，而TPM对后者也有
效，因此TPM对IS的治疗具有重要意义。

起始剂量25mg／d，分2次口服，每2～3天增加25mg(若不能耐受，可以减慢速度)。直至发作停止或达到最大耐受剂量24mg/(kg·d)，之后进人维持期。隐原性患儿较症状
性患儿起效快(分别为6～ll天、32～90天)．平均有效剂量为15mg/(kg·d)，有效率为82％,45％患儿发作停止，在加量过程中患儿耐受性良好，64％能耐受单独治疗；且附有其它发作类型的患儿发作明显减少。

副作用：易激惹，体重减轻、泌汗障碍、睡眠障碍、便秘、呼吸加快、不安宁，偶见由于碳酸酐酶受抑制而引起的代谢性酸中毒、肾结石及感觉异常。



5  手术治疗
    IS的手术治疗必须严格掌握适应证：
(1)药物治疗无效；
(2)MRl显示单个局灶性皮质病变；
(3)以¨C标记的氟马西尼(¨C-FMZ)为示踪剂的阳电子发射断层摄影术(PET)显示单个局灶性低代谢病变(不接近感觉运动皮层)；
(4)24小时EEG监测的病灶与MRI、PET结果一致。

    需要切除的病变区域包括MRI显示的结构性病变，PET的低代谢区及脑皮层电流描记图显示的异常活动皮层。文献报道手术治疗IS的有效率为60％～78．3％，对控制发作和改善发育效果较好。

  综上所述，对于IS，药物治疗仍是主流．近年来，随着对IS的发病机制和药物抗痫机制研究的日益深入，传统抗痫药物的使用逐渐减少，新型抗痫药物有增加趋势。寻求安全、有效的抗痫治疗仍是有待于广大学者进一步探索的课题。