遗传代谢病的致病机理

laoyeche

本文摘抄自1987年出版的《实用遗传性代谢病学》一书，由于该书从出版到今天已有20多年了，这20多年中人们对遗传代谢病的认识有了极大的提高，书中内容不见得完全正确或准确，以下内容仅供参考。

在人体内，各种功能蛋白相互协调地发挥作用是新陈代谢得以进行的基础。基因则是通过这些功能蛋白来影响新陈谢代谢的。基因一功能蛋白一代谢反应呈现一种关系。
    上图主要指出了酶与代谢反应的关系。物质 A 和B在体内反应生成C和D。如果酶E和辅酶 F无论哪个受损都会影响C和 D的产生，其结果造成身体需要的C和 D产生不足，进而导致A 和B在体内蓄积，过多的A 和B还有可能进一步衍生成a和 b，并使其浓度增高。a和 b多是引起体内各系统尤其是中枢神经系统中毒的各种有机酸成分，从而导致各种临床症状的出现。
    除了前面所述的代谢途径阻断，其实在遗传性代谢病中还包括物质跨膜转运缺陷，利用维生素作为酶的活性辅酶缺陷，DNA修复缺陷等。因此，根据功能蛋白异常或酶缺陷在代谢中所起作用的不同，产生的代谢和临床效应也是各不相同的。归纳起来，可分为6大类(表2—2)。

一，主要代谢途径阻断



1、代谢反应的前身物蓄积（A,B在体内蓄积）
2、正常的次要代谢途径开放、毒性副产物堆积（产生有毒的a和b）
3、代谢终产物缺乏 （C，D缺乏）
4、反馈抑制作用消失
二、膜转运缺陷
三、循环蛋白缺陷或异常
四、辅酶生成或结合缺陷（E,F缺乏或活性不足)
五，药物代谢失常
六、结构蛋白异常
在此各举例加以说明。
   
一、主要代谢途径阻断
    物质代谢常常是一系列有序的连续反应。每个反应都由一个特异的酶催化。而物质代谢的调节则取决于控制该代谢反应的酶活性的大小。因此，在一系列的代谢反应中，不论哪一代谢环节被阻断，都会使整个代谢途径发生障碍，导致被阻断的代谢物在体内蓄积，或随粪尿排出，或作用于特异的组织器官，产生一系列的病理变化，继而出现临床症状。其严重程度主要视这一被阻断的代谢物对人体所起的作用，以及对生命器官毒性的大小。


    从已有的研究资料看，主要代谢途径阻断后的代谢和临床效应主要有4点。即
1．代谢反应的前身物蓄积，
2．次要代谢途径开放，毒性副产物堆积，
3．代谢终产物缺乏；
4．反馈抑制作用减弱或消失。
   
1．代谢反应的前身物蓄积
从代谢反应序列A-B || =>C-D中可知，反应步骤的阻断，往往为催化该反应的酶蛋白缺陷所致。在遗传性代谢病中，以这种方式引起的疾病是目前描述的最常见的发病原因之一。其特点是主要代谢途径阻断后，大量的代谢前身物堆积在体内。出现所谓的××血症，或从尿中排出，产生所谓的××尿症。随之而来的是组织发生病理性损伤，出现临床症状和体征。临床上经常见到的尿黑酸尿症，半乳糖血症、胱氨酸沉积症， 糖元代谢病和粘多糖沉积症等即属此类。  
    今以半乳糖血症为例简要说明之。半乳糖是一种非必需糖。在人体内，半乳糖主要经半乳糖激酶和半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶(GaPUT)催化生成葡萄糖一1-磷酸，然后再进一步代谢供机体利用(图2-2)。许多研究资料表明，半乳糖代谢的遗传性疾病主要有两种：
    a．典型半乳糖血糖即半乳糖一1-磷酸尿苷转移酶缺乏症或称GaPUT缺乏性半乳糖血症。患者体内不仅有酶催化的反应物—一半乳糖一1-磷酸堆积，而且还有该反应物的前体——半乳糖堆积，产生半乳糖血症。不仅如此，过量堆积的半乳糖经尿液排出，出现所谓的半乳糖尿症。在肝、肾和大脑中，由于大量的半乳糖一1-磷酸的堆积，正常的组织受到损伤，导致肝硬化、肾小管吸收不良症和智能障碍等病症。另外，半乳糖一1一磷酸还有消耗磷酸盐(phasphate sink)的作用，妨碍ATP和其他生理活动的所需要的高能磷酸键的生成，干扰正常细胞的生理功能。这可能是半乳糖血症引起病变、出现临床症状的基本原因。
    b．半乳糖血症的另一种形式是半乳糖激酶缺乏或称半乳糖激酶缺乏性半乳糖血症 主要特点是血液和组织内由该酶催化的反应物——半乳糖堆积。与经典型半乳糖血症不同的是半乳糖-1-磷酸正常或降低，仅有半乳糖血症和半乳糖尿症，无肝、肾和大脑损伤的表现。临床上明显的特征为早年就发生严重的白内障。
    上述两种酶缺陷引起的反应物或其前体的蓄积，对机体组织器官都有严重的病理损伤。但是，如果能早期发现，尽早限制半乳糖的摄入，其病理变化或临床症状和体征均可改善和减轻，甚至完全正常。


2．正常的次要代谢途径开放，毒性副产物堆积。
    在有些物质的代谢过程中，主要代谢途径被阻断后，代谢反应的前身物质可能并不是引起病变的直接原因，而是代谢反应的前身物质激活了正常情况下并不开放的次要的代谢途径，使副产物生成增加，然后经有毒性的副产物致病。这致病方式可用下式表示：
A-B ||=>C-D
    ＼a-_b
    例如半乳糖血症的特征性表现之一——白内障，就不是半乳糖或半乳糖-1-磷酸直接作用于晶体引起的，而是大量的半乳糖进入晶体纤维，在醛糖还原酶(oldose reductase)的催化下，通过平时并不开放的次要代澍途径生成了大量的非扩散性的半乳糖醇致病的。这个例子告诉我们，主要代谢途径阻断并不一定由其前身物质致病，也可由其生成的副产物而致病。


3．代谢终产物缺乏
    物质的正常代谢，不仅在于为机体提供能量，消除某些物质对机体的不利作用，而且还在于为机体的生理活动提供必需的物质基础。当某一物质的代谢途径被阻断后，生物体所需要的物质就会缺乏，以至出现病态。在人类，以这种方式致病的也不乏其例。例如白化病，先天性肾上腺皮质增生症，甲状腺肿等。
    白化病是因代谢终产物缺乏而致病的典型例子。正常人体内有一种特异的细胞——黑素细胞。这种细胞是毛发、皮肤和眼睛色素的合成场所。合成色素的原材料是酪氨酸。酪氨酸在
                                              ①                ②
酪氨酸酶或酚氧化酶的催化下，经两步反应即酪氨酸—3，4二羟苯丙氨酸—多巴醌。反应①和②均由酪氨酸酶催化。生成的多巴醌进入黑素细胞。在黑素细胞内，多巴醌衍生物进行聚合，  并与特异的蛋白反应生成黑素蛋白——黑素。  这后一反应过程是非酶促反应过程。
    现在发现，在不同的个体和种族中，酪氨酸酶缺乏的程度是不一样的，所以白化病表现出各种临床类型。其中最多见的是经典型(I型)白化病或叫皮眼型白化病。在临床上，经典型白化病主要以毛发、皮肤、眼底和虹膜等黑素弥散性缺乏为特征。生化分析可见，患者体内存在黑素细胞，但缺乏酪氨酸酶活性。故推测这种病是缺乏酪氨酸代谢的终产物——黑色素引起的。由于黑色素具有防护阳光，保护细胞免受阳光辐射损伤的作用，所以白化病患者在受到阳光暴晒时，易灼伤，产生日晒病，而且暴露的皮肤发生恶性黑素瘤的倾向增加。眼睛缺乏黑索，虹膜呈粉红色，常表现为畏光、羞明、眼球震颤和视力损伤等一系列临床症状。

4．反馈抑制作用消失
    在有些物质代谢中，某个代谢产物对整个代谢途径和某一关键反应步骤具有反馈调节作用。反馈调节作用对保证物质的充分利用，组织器官正常地发挥生理功能具有十分重要的意义。当某一代谢反应的产物缺乏时，对整个代谢反应的反馈抑制作用就会减弱甚至消失，代谢反应的调节机能就会失常。这方面的病例很多。譬如：自毁容貌综
合征，甲状腺素缺乏性甲状腺肿，家族性高胆固醇血症，肾上腺皮质增生症，急性间歇性卟啉症、乳清酸尿症等。

二、膜转运缺陷
    在生物体内，膜既有物质运输的通道，又是物质交换的屏障。不论是营养物质还是毒物只有进入体内，细胞内或某一特定部位才能进行代谢，发挥生理或病理效应。很多实验说明，小分子物质通过细胞膜而进出细胞的过程，在相当程度上取决于膜上的特异转运系统。例如，食物在小肠等处消化后，很多小分子物质只有在肠粘膜上特异的转运系统的作用下，才能被吸收，进入体内进行代谢利用。同样，在肾等和其他组织中也存在特异的转运系统。

    膜转运系统也是物质运输排泄的重要环节之一。像酶一样，膜转运具有下列特点：饱和性，立体专一性，能量依赖性，竞争性抑制和非竞争性抑制等。生物体就是在这些转运系统的共同作用之下，使各种代谢物的浓度在细胞内外几乎保持恒定的分布，有条不紊地进行代谢的。

    从已有的资料看，膜转运系统也有遗传性缺陷，并且已从家系分析中得到证实。像酶缺陷一样，膜转运缺陷常为特异的“载体蛋白”等缺陷所致。现在认识的膜转运缺陷大多跟小肠和肾脏有关，故将它们一起列入表2—3之中，以飨读者。

    1908年，Garrad在提出遗传性代谢病的概念时，曾把胱氨酸尿症列为酶缺陷(代谢反应阻断)性疾病。1951年，Dear和Rose发现并非如此，而是肾小管对胱氨酸，精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸的转运缺陷病。这四种氨基酸都是氨基二羧酸，可能共用一个转运系统。当转运系统有缺陷时，上述四种氨基酸就从尿中大量排出，出现所谓的胱氮酸尿症。这种病为常染色体隐性遗传病。一般可分为3型： I型，相当于纯合子，尿中排出大量的胱氨酸，而杂合子者尿液中氨基酸的排出量无异常，Ⅱ型和Ⅲ型。相当于“不完全隐性”的胱氨酸尿症的杂舍子。 I型者的空肠没有上述特异的氨基酸的摄取；Ⅱ型者有少许摄取，而Ⅲ型者则明显摄取。在Ⅱ型和Ⅲ型杂合子的尿液中，氨基酸的排出量各不相同，Ⅱ型比Ⅲ型很明显。

    无论是肠吸收缺陷，还是这四种氨基酸排出异常，在生长或发育上并不造成任何营养性异常。临床症状主要是胱氨酸排出的继发表现。当尿内胱氨酸的排出量超过30mg％时，胱氨酸易结晶并形成结石，堵塞肾通道，随之引起肾损伤。胱氨酸尿症纯合子和双重杂合子在24小时内可排出600mg以上的胱氨酸。这可能是婴儿出生时膀胱结石最常见的原因。这种结石占所有肾石病的5％。除膀胱结石外，泌尿系其他部位的肾石病通常在30～40岁之间发病。值得一提的是，胱氨酸易溶于稀释的尿液和硷性尿液中。因此，多饮水，维持水性利尿和使尿液的pH>7．5可减少结石形成。一旦形成结石，应用D一青霉胺治疗亦有一定效果。


三，循环蛋白缺陷
    或异常血液内含有各种各样的功能蛋白，在这里统称为循环蛋白。这些蛋白一刻也不停地运行于血液之中，共同参与机体的防御、代谢物的转运和废物(或代谢终产物)的排泄。因此，在新陈代谢中，各种循环蛋白正常与否，对保证机体各项生理功能的发挥和健康成长是十分重要的。

    血液中循环的蛋白质大多是球状蛋白质。主要有免疫球蛋白、补体，白蛋白、凝血因子，某些特殊物质的运载蛋白如运铁蛋白、运钴胺素蛋白、铜兰蛋白等。人在一生中，这些功能蛋白的发生呈有迟有早，有的在胚胎期就开始合成，有的则在出生后才逐渐合成，到一定年龄时才达到比较稳定的水平。这方面最明显的例子是免疫球蛋白(图2—5)。

    免疫球蛋白是构成人体特异防御系统的主要成分。在体内，免疫球蛋白和其他非特异系统如补体系统、多种酶、白细胞以及淋巴细胞一起，共同防御着各种病原微生物及其他异物的侵扰。现已证实，免疫球蛋白是由B一细胞分泌的。由于先天性B一细胞缺乏或分化障碍，就会出现免疫球蛋白缺乏或异常。患者多呈家族性分布或伴有染色体异常。在人群中，此类免疫缺陷病的发病率相当高，据估计约占原发性免疫缺陷病的75％o在临床上，这类免疫缺陷主要有两种类型：一种为全免疫球蛋白减少如Bruton型丙种球蛋白缺乏症，另一种仅有某一种免疫球蛋白的减少如选择性免疫球蛋白A(IgA)缺乏症。

    免疫球蛋白缺乏症患者的免疫功能——防御能力，自我稳定机制和免疫监视等严重受到破坏，常在出生后4～6个月(这时由母体供给的免疫球蛋白大大降低)开始出现反复性细菌感染，如化脓性脑膜炎，肺炎，败血症，骨髓炎，中耳炎，病毒性感染，湿疹等，并易合并各种过敏性或自身免疫性疾病等。

    凝血机制缺陷是循环蛋白异常而致病的又一例症。患者常因事故或轻度损伤引起出血不止而致死。其中，临床症状最重的是血友病。血友病有三种类型：血友病A、血友病B和血管性假血友病。这三种形式在我国均有报告。血友病A属于X一连锁隐性遗传病，通常是杂合子男性发病。患者缺乏抗血友病球蛋白(AHG)即凝血因子Ⅶ。血管性假血友病是一种常染色体显性遗传病，与血友病A相比，血管性假血友病有AHG，但无免疫交叉反应物质(CRM)，而且临床症状比血友病A轻。血友病的另一种形式——血友病B是缺乏血浆凝血致活酶——凝血因子Ⅸ。象血友病A一样，血友病B也是X一连锁隐性遗传病。家系分析发现，血友病A和血友病B彼此分离，表明这两种病显然是由非等位基因缺陷引起的。其他凝血因子的缺乏症或异常已陆续有报告。值得注意的是，异常纤维蛋白原Detroit——可能是在人类确定的第二种由单个氨基酸被取代所致的疾病。正常纤维蛋白原Aa链19位上的硷性氨基酸——精氨酸——被丝氨酸取代了。纤维蛋白原进行聚合的构象部位发生改变，从而干扰了纤维蛋白原的凝集性质，导致凝血障碍。


四、辅酶结合或生成缺陷
    迄今为止，已发现的酶大多数含有非蛋白成分即辅助因子。后者一般可以分为两大类：一类是小分子的有机化合物，另一类为金属离子。它们被统称为辅酶。酶蛋白和辅助因子单独存在时均无催化作用，只有当两者结合在一起构成全酶时才表现出催化活性。

    近年来，随着遗传病研究的深入，关于辅酶结合或生成缺陷在遗传性代谢病中的作用问题倍受人们关注。这是因为某些遗传病对应用超生理剂量的维生素有一定疗效，有些则否。

    为了区别于维生素缺乏症，Rosenberg将辅酶结合或生成缺陷所致的疾病称之为“维生素依赖性遗传病”。他认为这类疾病仅累及到由某种维生素参与催化的反应，具有特异的生化异常，并对药理剂量的维生素治疗有效。而维生素缺乏症可影响到许多代谢反应，生理剂量的维生素治疗就能获得良好疗效。后者是获得性疾病，原发病治愈后，维生素缺乏症即随之消失。

    现在，在遗传性代谢病中，以辅酶结合或生成缺陷发病的疾病屡有报告。 Frjmpter首先证明，胱硫醚尿症患者肝脏缺乏胱硫醚酶活性，而将其肝匀浆与磷酸毗哆醛一起保温时，胱硫醚酶活性增加。同时，他还证明让患者服用大剂量的维生素B6，可显著降低其尿中胱硫醚的排出量。在体内，维生素B6可在ATP存在的情况下，由特异的激酶催化，磷酸化生成磷酸吡哆醛(吡哆醛-5-磷酸)或磷酸吡哆胺(吡哆胺-5-磷酸)。被磷酸化的化合物是许多酶蛋白的辅酶，参与脂肪酸，氨基酸和糖元分解代谢的调节。从胱硫醚尿症的表现来看，胱硫醚酶活性受损，加入辅酶后酶的活性得到部分恢复，因而不可能是维生素缺乏症，而是维生素依赖性疾病。这一观点已被Frimpter的工作所证实：引起胱硫醚尿症的原因是突变改变了酶蛋白上与其活性辅酶——磷酸毗哆 的结合部位。以维生素B6依赖性缺陷的遗传性代谢病还有婴儿性惊厥，毗哆醇有效型贫血，黄尿酸尿症和同型胱氨酸尿症等。在同型胱氨酸尿症中，维生素B6的作用是稳定突变的胱硫醚合成酶，增加其生物半寿期<图2—6，第④步)。




   在哺乳类的代谢中，需要维生素B12作辅酶的酶只有四个。对人类而言，最好的例子是维生素B12有效型甲基丙二酸尿症。甲基丙二酰CoA不能转变成琥珀酰CoA。此反应由甲基丙二酰变位酶及其辅酶——5-脱氧腺苷钴胺素(维生素B12衍生物)催化。酶活性缺乏时，从尿液内排出大量的甲基丙二酸。本病发病早，患儿多在出生后几周内发生代谢性酮酸酸中毒，常伴有昏迷和休克。其他症状还有肌张力低，肝大，骨质疏松和血小板减少症。同时尿中排出正丁酮和己酮，而大量的有机酸——甲基丙二酸明显增加是其特有的生化异常。用成纤维细胞和周围的细胞研究揭示，甲基丙二酰CoA变位酶活性缺乏，而组织和血浆内维生素B12水平正常。有人曾用1mg羟基钴胺素治疗一个患甲基丙二酸尿症的小孩，治疗后尿中排出甲基丙二酸的量降低，白细胞利用甲基丙二酸增加，持续用大剂量维生素B12治疗，患儿对甲基丙二酸的前体：缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸和异亮氨酸的敏感性降低。而用另外2例的成纤维细胞研究发现，甲基丙二酰CoA变位酶和结合其辅酶的能力正常，提示酶蛋白本身正
常，酶蛋白对辅酶的亲和力也正常。故认为其原发缺陷是不能将维生素B12转变成有活性的5一脱氧腺苷钴胺素(图2—6，第③步反应)。这一设想已为细胞融合和互补试验所证实。

    在这类遗传性代谢病中，辅酶结合或生成缺陷累及到主要反应，产生病变的例子可能很多，但仅有少数几种疾病可在分子水平上进行评价。这里只详述了辅酶结合或生成缺陷的两种情况，实际上可能并不止这些，而是4种。这就是维生素等：a，不能进入细胞内，b、不能转变成有活性的辅酶，c、不能与酶蛋白结合并形成有活性的全酶，d、超生理剂量的维生素或其他辅酶可稳定正常的或变异酶的复合物<图2-6)。

五、药物代谢失常
    药物进入体内，往往需要经过吸收、转化(活化)。运输到特异的靶组织或器官才能发挥效应，然后再经生物转化等反应，代谢成无毒的物质，或参与其他代谢或排列体外。这些反应对机体无疑具有重要意义。

    在临床上常常会遇到一些所谓的药物反应，究其原因常发现患者有某种特异酶的缺陷和异常，并有家族发病倾向。这些现象，在医学上被称为药物代谢失常，是遗传性代谢病的表现形式之一。患这类疾病的人往往不能耐受正常人所能接受的某些药物，出现明显的异常反应，造成适得其反的临床效应。

    有些酶对某些药物的代谢并无直接作用，但它却是维持机体生理功能所必不可少的。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症引起的溶血性贫血即属此例。

    正常情况下，G6PD是催化磷酸戊糖代谢途径起步反应的酶。在这一反应中，葡萄糖-6-磷酸被脱氢生成6一磷酸葡萄糖酸。与此同时，脱下的氢使氧化型NADP生成还原型NADPH。在红细胞内NADPH具有下列功能：
a、使氧化型谷胱甘肽(GSSG)转变成还原型谷胱甘肽(GSH)。后者是维持红细胞膜的完整性及正常代谢的必要物质。
b、与高铁血红蛋白还原酶共同作用，使高铁血红蛋白[MHb<Fe++>]还原，生成含二价铁的血红蛋白[Hb(Fe++)]；
c、还原型谷胱甘肽亦有还原[MHb(Fe+++)]的作用。并可在GSH过氧化酶的作用下，使体内的过氧化氢(H202)还原，消除H202对Hb、酶和膜蛋白上巯基的作用。

    G6PD缺乏时，上述一切作用都随之消失。GSH减少后，血红蛋白的巯基失去了GSH的保护作用而被氧化，红细胞膜的脆性也大大增加。如果G6PD缺乏者接受了某些药物如伯氨喹咻、解热镇痛药、磺胺类和砜类药等，在体内经代谢后产生的具有氧化作用的自由基，会使GSH进一步减少，最终导致红细胞大量破坏，出现溶血性贫血。

    现在，世界上G6PD缺乏症有190多种类型，全为X一连锁隐性遗传。此症多见于非洲、地中海和中东地区。在我国主要见于广东、云南、四川等地。女性杂合子对上述药物的敏感性，主要取决于赖昂效应和G6PD量和质的损伤程度。

六、结构蛋白异常
    胶原蛋白是维持机体结缔组织完整性的结构蛋白。在胶原蛋白合成的代谢加工过程中，5种遗传决定的胶原蛋白均需要经过翻译、羟化、构成三股螺旋、糖化和裂解，然后进入细胞外间隙，再经几次加工而交联在一起。这些加工的主要过程分别由脯氨酰羟化酶，赖氨酰羟化酶、单糖转移酶、前胶原肽酶及赖氨酰氧化酶催化。在人体内，成熟的胶原蛋白是唯一含羟赖氨酸和羟脯氨酸丰富的蛋白质。

    因胶原蛋白异常所致的疾病的报道颇多。主要有假性黄瘤性病(pseudoxanthoma elas—ticusn)，马凡氏综合症，皮肤松垂病(cutis Iaxis)，成骨不全症(osteogenesis imperfecta)艾一丹氏综合症(Ehlers-Danlos Syndrome)、软骨萎缩病和间质性肾炎等。在临床上这些疾病表现多种多样，很不均一。例如艾一丹氏综合征通常表现为关节松弛，过度伸展，皮肤脆裂，视网膜剥离，角膜小，脊柱异常，疤痕退缩异常。根据基因型和表现型的差别，艾一丹氏综合征至少可分为7种类型。在生化和遗传水平上首先确定的是Ⅵ型，其特征是羟赖氨酸缺乏，培养的皮肤成纤维细胞中赖氨酸羟化酶受损。患者父母的赖氨酸羟化酶只有部分受损，提示Ⅵ型艾一丹氏综合征为常染色体隐性遗转病。测定微粒体加氧酶表明，维生素是其主要的生理性还原剂。让病人每天接受4g维生素C治疗，尿中羟赖氨酸增加，角膜变大，  出血时间缩短，肌张力增强。

    除胶原蛋白外，参与维持细胞结构等的蛋白质还有多种，例如膜支架蛋白(spectrin)，这种蛋白异常，可使细胞变成球形。遗传性球形细胞性贫血就与其异常有关。其他的异常就不一一列举了。