婴儿痉挛症的病因及相关因素

中用脑瘫之友

以下内容摘自《难治性癫痫》一书中孙红斌的文章：

一、婴儿痉挛症的病因
  婴儿痉挛症的病因与其病理一样具有多样性，在特发性婴儿痉挛症中以遗传因素为主要致病因素，而症状性婴儿痉挛症的病因则可分为产前、围生期和产后因素。

  (一)遗传因素
  有癫痫家族史和高热惊厥史的婴儿中，有7％一17％发生婴儿痉挛症，而婴儿痉挛症患者有阳性家族史者占3％一6％，平均4％。有癫痫家族史的婴儿痉挛症中40％找不到其他病因，仅有9.5％系围生期致病，提示婴儿痉挛症可能与遗传有关。

  特发性婴儿痉挛症的遗传方式具有多样性，可表现为常染色体显性遗传、性联显性或隐性遗传、常染色体隐性遗传，同时还有基因突变的因素参与，呈现较大的遗传异质性。

  神经皮肤综合征中的婴儿痉挛症多呈常染色体显性遗传，包括结节性硬化、神经纤维瘤病。还有其他少见的综合征，诸如主要表现为眼裂过小、心脏畸形、精神发育迟滞和婴儿痉挛症发作的Charge综合征。在色素失调和某种特殊类型的皮质发育不良中的婴儿痉挛症则呈性连显性遗传。另有几例隐源性脑病伴婴儿痉挛症呈性连显性遗传的家系报道。在对1例伴婴儿痉挛症的部分生殖无能的家系研究中发现其有遗传异质性。

  特发性婴儿痉挛症亦有单卵双生的报道。在一组对77例伴婴儿痉挛症的先证者进行的遗传学研究中，发现其一级亲属患病率为7．4％，二级亲属为2．8％，因此作者推测婴儿痉挛症的遗传方式是遗传和环境因素共同作用下的多基因遗传模式。将肌痉挛与伴有高热惊厥史的年龄匹配的对照组进行研究，提示有肌痉挛家族史者发生婴儿痉挛症的比例明显高于对照组。1／3有家族史的先证者的婴儿痉挛症为结节性硬化。有作者报道，314例芬兰的隐源性脑病患者，主要症状为水肿，高度节律失调脑电图和视神经萎缩(PEHO syn·drome)。对他们进行详细的代谢和遗传学研究发现都为阳性结果，这就是目前所说的先天性代谢障碍性疾病。一般认为婴儿痉挛症是一种异源性、年龄依附性、以体轴屈或伸性痉挛为主的全身性发作，有阳性家族史者仅占4％，遗传可能是特发性婴儿痉挛症的主要原因，但目前尚未找到特异性遗传标志。

  (二)产前因素
  婴儿痉挛症有染色体7q重复，15p近侧重复，部分性2p三体性，t(1；y)易位，t(12；21)易位等家族性病例的报道。产前因素中较常见的因素还有结节性硬化、Ⅱ型神经纤维瘤病、PEHO综合征、先天性弓形体病、小脑回症、巨脑回症、无脑回症、半侧巨脑症，胼胝体发育不全、穿通性脑囊肿、多发性松果体囊肿、灰质异位症、双侧侧裂囊肿、脑室周围白质软化症、脑积水，颅后窝囊肿，苯丙酮尿症，组氨酸尿症、瓜氨酸尿症、半乳糖尿症、低犬尿氨酸症、高甘氨酸血症、脯氨酸尿症、脑性类脂病，低血糖症、维生素B6依赖症、孕期风疹，先天性梅毒、先天性巨细胞病毒等。

  (三)围生期因素
  以产伤和缺氧性脑病最常见，同时亦可由新生儿窒息、呼吸窘迫综合征、低血糖，核黄疽、脐带感染，早产、急产或新生儿发育不全等引起。

  (四)产后因素
  常见于各种病毒，细菌致颅内感染引起的脑部后遗症，由接种疫苗致变态反应性脑炎的后遗症，各种脑外伤后遗症，各种脱髓鞘性脑炎后遗症，心脏手术后遗症等。有关白细胞抗原在特发性婴儿痉挛症中表达的研究得到了相互矛盾的结果，一些研究提示两者之间无相关性，而另有研究提示婴儿痉挛症与正常对照组比较，发现婴儿痉挛症组DRW52显著升高。这一报告提示免疫异常是婴儿痉挛症的可能病因。

  五、病理生理及相关因素
  婴儿痉挛症的病理同其病因一样具有多样性。到目前为止，有关婴儿痉挛症死亡后的尸解资料不多，也未能证明婴儿痉挛症与大脑半球或皮质下结构或特定性质的病变有何特定的关连。症状性婴儿痉挛症可发生在诸如病毒性脑炎、细菌性脑膜脑炎、Herper脑病、先天性发育异常、遗传或代谢性脑病、弓形体脑病、Leigh病、Reye脑病、PEHO综合征，以及产前、围生期、产后因素所致脑损伤、变态反应性脑炎后。此时，可发现整个大脑新皮质、旧皮质、基底节、丘脑、小脑、脑干有诸如发育异常、海绵样变性，慢性炎症，胶质增生、退行性变性、瘢痕或囊包形成、神经元脱失等多种病理改变。由于这些病理改变间并无明显的直接联系，提示婴儿痉挛症可能有多种不同的发病机制。

    同其他全身性发作一样，婴儿痉挛症也被认为是一种以大脑半球功能障碍为主，脑干与临床发作相关和通过上行性网状激活系统产生高幅失律的脑电图表现和精神发育迟滞的疾病。但这种假设却无法从广泛的大脑皮质损害以及部分性发作、发作类型与年龄的相关性中得到解释。同时也注意到作为婴儿痉挛症标志的三联症中每种征象均可能有不同的机制。如用一种病理生理学机制来解释全病，那末它至少应该完全解释下面三种现象：①婴儿痉挛症是一种年龄相关性疾病；②脑损害的主要结构在大脑皮质；③痉挛发作的结构基础和认知功能障碍与脑电图的关系。对体轴性痉挛发作是否主要由皮质下结构损害所致有许多争论。而认知功能障碍则可能与皮质损害和与之相关的高度节律失调脑电图有关。

    (一)皮质下病损机制
    婴儿痉挛症的神经病理学改变有多相性，单一皮质的局部病变无法解释这一癫痫类型。在严重弥漫性天幕上脑实质损害产生的积水性无脑畸形的病人中，仍有婴儿痉挛症的发生，提示大脑半球可能不是婴儿痉挛症产生的主要部位；有些轻度脑干损伤的病人却出现婴儿痉挛症，脑干诱发电位研究也发现43％一51．6％的婴儿痉挛症患者有脑干诱发电位的异常改变。因而，李木公、佐藤等人认为，能解释婴儿痉挛症体轴样强直性痉挛为主的抽搐及智能发育障碍的最可能部位是脑干中央被盖区以及与之有联系的通道。但是，尽管脑电图上能观察到慢波节律，但隐源性婴儿痉挛症病人中却无异常的脑干诱发电位，因而在这种类型的婴儿痉挛症中脑干功能的完整性可能是该综合征临床发作的前提，进一步表明了婴儿痉挛症病理机制的多因性。

  另一个提示婴儿痉挛症为皮质下结构损害的证据是肌痉挛可能是一种泛化后丛集性发作的Moro反射。刺激动物中脑的特定区域可以引起类似婴儿痉挛症的头部及躯体前屈，而协调这种动作的主要结构是前连合核，其输出通道是前连合被盖束，下行时沿内侧纵束走行到延髓网状结构后终止于下橄榄核。此束的功能与前间质核束相拮抗，换言之，刺激此核可使动物仰头。1962年，Sinton在1例婴儿痉挛症的病理解剖中发现，小脑皮质中浦肯野细胞及基底核的病变最为显著，认为此区对缺氧的耐受性很差，而脑干失去此结构的抑制可出现功能增强，从而发生特异性脱抑制现象，这就可以解释为什么届时应该消失的Moro反射延迟消失而被泛化。当大脑功能逐渐成熟补偿小脑功能不足后，脑干产生的异常放电减少，随之婴儿痉挛症的痉挛也逐渐停止。Moro反射多在4月龄婴儿出现，8月龄时自动消失，而某些脑部病损可强化或推迟其消失。但到目前为止，尚不清楚Moro反射由何结构产生，有何生理意义，何处病损可以强化此反射。该作者进一步明确观察到Moro反射表现为：首先由双肩关节外展，几乎同时双肘关节伸直且伴随双侧指间关节伸直，继而双肩关节内收并以躯干微屈而终止。

  Viziali在20世纪60年代初对两例婴儿痉挛症进行了病理解剖，发现病变主要位于尾状核前部，因此作者认为基底节是婴儿痉挛症的主要病源灶。同时作者也认为尚处于发育阶段的大脑特性可能比病灶因素更重要。从19世纪60年代以来，多数学者认为婴儿痉挛症的主要病灶在脑干，但大部分婴儿痉挛症的患儿都有大脑病损的证据，很难单纯用脑干病灶或其功能障碍来解释。在用正电子发射电子计算机断层扫描(PET)进行的研究中发现：①不论是隐源性或症状性婴儿痉挛症，患儿豆状核均呈现对称性高代谢，与同龄非婴儿痉挛症的婴儿相比，有显著性差异；②婴儿痉挛症患儿有局灶性皮质高代谢区，同时也伴局灶性皮质低代谢区；③婴儿痉挛症患儿呈现脑干区高代谢；④在出现上述改变时，脑电图并无相应一致的变化。因此，作者认为豆状核可能易化婴儿痉挛症。也有作者提出去甲肾上腺素与5—羟色胺活性增强，而胆碱能活性降低使两者失衡也可能是婴儿痉挛症发生的基本原理，这种解释主要是通过动物模型所证实。肌痉挛的产生从觉醒阶段过渡到另一阶段，与睡眠波产生的机制一样并非一定与神经递质有关。有报道在良性中央回癫痫中也有类似发现。因此，当大脑处于特殊的成熟过程期而失去对脑干的抑，则可产生丛集性肌痉挛发作(Schlumberger，1996)。

    (二)皮质功能异常
    弥漫性和年龄依赖性皮质功能异常产生皮质功能损伤的临床表现。皮质弥漫性畸形或分裂异常是造成皮质功能异常的主要原因。婴儿痉挛症往往出现在伴皮质畸形或分裂异常的患儿出生后数周至数月，此时，常伴有皮质功能异常，但也有无皮质功能异常的报道。如果没有皮质损害，这种弥漫性的皮质功能异常是可以完全逆转的。这些都说明婴儿痉挛症是有独特潜在病因的功能障碍性发作性疾病，令人感兴趣的是，是否有脑皮质损害情况下的脑电图改变。隐源性婴儿痉挛症常出现单一的、刻板的、间歇发作的高幅失律脑电图，而且与年龄无相关性。而在症状性的婴儿痉挛症常可见到局限性脑电图异常的特征。所以，婴儿痉挛症中大脑皮质功能异常，既可以是原本存在的脑皮质器质性损害所致，也可能在缺乏这些损害的情况下出现，呈隐源性。

    (三)局限性皮质损害
    婴儿痉挛症可能有局限性的皮质损害和胼胝体发育不全，发作时临床表现在肢体两侧是不对称的。24h视频脑电图监测显示，有50％的病人在出现丛集性肌痉挛发作时有局限性皮质损害的EEG表现。

    尽管存在着部分性发作，但氨己烯酸仍能治疗结节性硬化中的肌痉挛，提示在结节性硬化中婴儿痉挛症仅仅是继发于部分性发作的一种全身性发作。切除异常的皮质有可能中止婴儿痉挛症的发作。
    局限性皮质损害最常出现在后脑，累及颞叶、枕叶或两者同时受损多见。

    (四)与年龄的关系
    婴儿出生后1岁内发育改变最迅速的器官是大脑皮质。通过对非癫痫患者的单光于发射电子计算机断层扫描(SPECT)和PET功能影像随访研究，已极大地提高了我们对大脑皮质发育功能与婴儿痉挛症发作后对皮质损害的了解。在婴儿痉挛症中最常受损的皮质部位是大脑后半球。因为癫痫发作而产生的弥漫性脑功能异常明显与年龄相关，所以在出生后4—6个月，最易发生婴儿痉挛症。因癫痫源所在的皮质部位不同和首次发作的年龄不同，可出现不同类型的癫痫发作。

    大多数脑穿通畸形的患儿在出生后第1年内发生婴儿痉挛症；相反，在1岁后出现的癫痫发作则多表现为部分性发作；而隐源性癫痫在出生后1个月至2岁期间，发生部分性发作和婴儿痉挛症之间无显著差异。因此，在一定时期内，局限性的痫性发作活动很可能激活了两侧半球的整个皮质，包括尚未发育正常的部分，如额叶。通过SPECT也显示了在这些部位痫性发作期血液量有明显增加。这种双侧发作活动的泛化在1岁后消失，可能就是因半球内和半球间激活与抑制平衡的结果。例如，已知猫在5月龄后胼胝体间的连接纤维减少了50％。这些连接纤维的减少与逐渐完善的不同皮质区域专门功能相关。大脑皮质发育异常则可阻断或延缓皮质不同区域专门化功能而使联络退化。这就为我们在大脑皮质发育
畸形，如Aicardi综合征等也发生肌痉挛提供了解释的依据。

中用脑瘫之友

星期天又从超星里找了一本书，摘抄一下：

一、病    因
    婴儿痉挛不是一种独立疾病(entity)，而是一种由不同原因引起的癫病性脑病(epileptogenic encephalopathy)，2／3有脑损伤，是由出生前、后多种病因引起的综合征。文献报道有上百种病因可导致发病，诸如妊娠期子宫出血，妊娠高直压综合征(Riikonen．1979)、先天性中枢神经系统感染(如TORCHES)、早产、低出生体重、围生期窒息、核黄疽，脑损伤、新生儿急性脑脊髓膜炎、免疫接种(百日咳菌苗，1／百万)，染色体畸形(Down syndrome，CHARGE syndrome)、基因突变(如Menkes综合征)，脑，脑干发育障碍(Van Bogaert．1993)，例如脑穿通畸形／神经皮肤综合征 (如结节性硬化，Wilson．1978)、脑积水、积水性无脑、多小脑回(polymicrogyria，Gastaut，1978)，光滑脑或无脑回畸形(1issencephaly，Bordaier，1986)、半侧巨脑(hamime41aloencephaly，Bobi~1989)、局部性皮质发育不良(．focalcorticaldvsolasia，Chuani．1990)、围生期瘤染，脑损伤、氨基酸代谢病(如苯丙酮尿症-PKU)、半乳糖代谢异常、新生儿HIE(Aic~wdi,1978)、低血糖、非酮性高血糖等．特发性者占15％一40％．目前认为本病的发生并不与某种特定的病因有关系，而与遭受病因袭击时，儿童所处的发育阶段的易感性(suscepmbility)和脆弱性(vulnerability)有关，但致病基因尚未确定．患儿中7％一17％有癫痫或热性惊厥家族史，5％ ～10％妊娠、分娩正常及病前发育正常。


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