Lennox-Gastaut 综合征临床表现及有效的治疗方法

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Lennox-Gastaut 综合征临床表现及有效的治疗方法本文节选择自：《癫痫—发作和综合征的诊断治疗》[英]Chrysostomos P. Panayiopoulos
        吴立文 主审       任连坤  主译
Lennox-Gastaut 综合征是一种儿童癫痫性脑病，以下简称三联征为特征：
1.多种形式的难治性发作，以强直、失张力及不典型失神发作为主。
2.认知和行为异常。
3.EEG显示阵发性快活动和慢（小于2.5Hz）的全面性棘慢波放电（GSWD）。
一．流行病学资料
Lennox-Gastaut 综合征多于1~7岁发病，3~5岁为高峰期。男孩（60%）,较女孩容易受累。但由于其难治性，患病率相对较高，占儿童癫痫的5%~10%。
二. 临床表现
     Lennox-Gastaut 综合征以多种形式的癫痫发作和神经精神认知功能的衰退为特点。最具特征性的癫痫发作依次为强直发作、不典型失神发作及失张力发作。肌阵挛发作见于11%~28%的患儿，单独或伴其他形式的癫痫发作出现。
   隐源性病例起病隐匿，无可疑寻找到的病因。症状性Lennox-Gastaut 综合征患儿发病前具有明显的精神运动缺陷。20%~60%患儿认知和行为的异常早于癫痫发作。
   West综合征和其他婴儿癫痫性脑病约半数发展为Lennox-Gastaut 综合征。反过来10%~30%Lennox-Gastaut 综合征患儿由West综合征或者其他类型的婴儿癫痫性脑病发展而来，但是这一转变阶段难以清晰界定。部分性和全面性发作可能是常见的前驱表现。
（一）强直发作
   强直发作是Lennox-Gastaut 综合征最常见（占80%~100%），也是最有特征性的发作类型。发作时间通常短暂（2~10秒）并且双侧对称，发作的强度不等。从定义上来讲强直发作表现如下：
1. 轴性强直发作 累及颜面、颈部、躯干、脊胖肌、呼吸肌以及腹肌肌肉，以上部位单独或者不同部位同时受累。表现为抬头、眼球上翻、睁眼、眼球上视、张嘴或强笑。“癫痫”样哭泣常见于发作开始时。
2.轴性—近端强直发作  是一种轴性发作，也累及上肢近端肌，但下肢受累少见。上肢和双肩上举并外展或内收，与其他形式的轴性强直发作同时出现。
3.全面性强直发作  也是轴性—近端强直发作，但同时累及肢体远端。上肢用力上举、外展、半屈曲，伴握拳：如“小孩免受面部受拳击”一样。下肢则用力屈髋、屈膝、屈踝或者均伸直。全面性强直发作通常导致突然跌倒或外伤。
Lennox-Gastaut 综合征，尤其是当其由West综合征发展而来时，可有丛集性强直发作，这是癫痫性痉挛的残存表现，但是发作持续时间较长。伴发的自主神经症状偶尔可能是癫痫发作的主要症状。
强直发作好发于慢波睡眠，而不是清醒状态。部分患儿在睡眠中可能出现数百次发作。发作不见于快波睡眠。Lennox-Gastaut 综合征发病初期，常在觉醒阶段出现丛集性强直痉挛。
（二）不典型失神发作
不典型失神发作见于大约三分之二的患儿。发作渐发渐止，伴意识浑浊而不是意识丧失。患儿可继续其正在从事的活动，但动作变慢，常常出错。认知障碍可能很轻，以致临床上不能察觉。可能出现选择性高级皮质功能受损，而反应力可以保存。
不典型失神发作中，肌张力改变和肌阵挛发作可能很突出。常常出现躯干和头部的姿势性肌张力丧失，面肌或颈肌僵硬，眼睑或口周肌阵挛，头或四肢不规律抽动及点头。
与典型失神发作相反，不典型失神发作仅见于严重的儿童症状性或隐源性癫痫，伴学习障碍和其他频繁发作的癫痫发作形式，如失张力、强直性或肌阵挛发作。
（三）失张力发作
失张力发作包括突然、短暂和严重的姿势性肌张力丧失。大约发生于一半的病例。发作往往频繁，累及全身或者仅累及头部。
躯干和头部突然向前下坠，膝盖弯曲。
全面性维持姿势的肌张力丧失能够导致“闪电样”猝倒。失张力发作是导致严重鼻部和牙齿损伤的最常见原因。
   患儿不可抗拒地摔倒在地面上，但没有意识障碍，又马上站起来。
（四）肌阵挛发作
最初，肌阵挛发作并未被列入Lennox-Gastaut 综合征的癫痫发作类型之中，但是也见于11%~28%的患儿。肌阵挛发作表现为短暂触电样的肌肉收缩，可孤立发生或反复发生，通常仅持续数秒钟。发作通常双侧对称受累，轴性屈肌和上肢外展肌群容易受累。肌阵挛发作可导致猝倒。
（五）癫痫性倒地
多种形式的癫痫发作（如失张力性、强直性、肌阵挛-失张力或者肌阵挛发作）都可以导致癫痫性倒地（猝倒发作）。强直发作时最常见的原因，但在缺乏多导记录的情况下，很难从临床上鉴别导致猝倒的发作类型。猝倒易导致反复的外伤。
（六）非惊厥性癫痫持续状态
  以失神发作、强直性和失张力发作以及肌阵挛发作等各种癫痫发作形式为特点的非惊厥性癫痫持续状态见于半数患儿，通常持续时间长，反复出现，且难治。根据主要的癫痫发作类型Lennox-Gastaut 综合征可出现以下的癫痫持续状态：
1.失神癫痫持续状态，持续数天或数周的轻度（偶为严重的）的意识混浊状态。
2.强直癫痫持续状态常见于青春期，少见于儿童期。
3.肌阵挛癫痫持续状态罕见，仅当肌阵挛性抽动为主要发作类型时出现。
4.混合性强直-失神癫痫持续状态可能是最常见的类型。短暂的强直发作和不典型失神发作反复不间断的交替出现。通常出现严重的意识障碍或昏睡，期间可有连续的强直发作，有时也伴有肌阵挛—失张力性猝倒。
三、病因
本综合征的病因众多。多种严重脑部疾病导致的症状性Lennox-Gastaut 综合征最常见，约占全部病例的70%。产前、围产期以及产后的损伤因素与West综合征相似，但容易导致West 综合征的Aicardi综合征和无脑回罕见于Lennox-Gastaut 综合征。皮质发育畸形日益被认为是Lennox-Gastaut 综合征的常见原因之一。局灶皮质发育不良可导致典型或不完全的Lennox-Gastaut 综合征。
三分之一的Lennox-Gastaut 综合征患儿病前无脑病病史，没有证据证明该综合征具有遗传易感性。
四：诊断
主要依赖临床表现及脑电图的特征来诊断，另外头颅MRI及血液生化及代谢方面的检查有助于协助诊断。
[color=Purple五、治疗（一）抗癫痫药物的治疗
虽然抗癫痫药物（AED）治疗使发作暂时减少，但总是不能完全控制发作。Lennox-Gastaut 综合征对抗癫痫药物高度耐药，常常需要合理的联合用药，但也是罕有成效。最难控制的是睡眠中频繁出现的强直发作，而不典型失神发作、肌阵挛发作及失张力发作对药物的反应相对较好。接受治疗的患儿往往会有镇静和药物的其他副作用，这常常导致恶性循环，例如，镇静增加了癫痫发作的几率。癫痫发作的严重程度时轻时重。不主张联合使用3种以上的抗癫痫药。癫痫发作不完全消失。
药物的效果往往是暂时性，持续数周至4月。临床需要根据主要的癫痫发作形式，联合应用抗癫痫药物。
1.传统的抗癫痫药   由于丙戊酸盐对Lennox-Gastaut 综合征的各种发作形式均有效，是首选药物。但对于年幼的儿童，尤其是多药联合应用时，出现严重肝毒性的风险较大。
氯硝西泮和其他的苯二氮卓类药物，如硝西泮主要对肌阵挛发作和强直发作有效。
苯妥英钠对强直发作和强直癫痫持续状态有效。
卡马西平对部分性发作有效，但可能加重其他的全面性发作的类型。
虽然苯巴比妥和扑痫酮可控制惊厥发作，但由于其对认知和行为的影响及镇静等副作用，禁用于Lennox-Gastaut 综合征。
已琥胺常可控制不典型失神发作，对伴猝倒的肌阵挛发作和失张力发作也有效。
  2. 新型抗癫痫药    在评价抗癫痫药物治疗Lennox-Gastaut 综合征的短期试验中，以下几点是值得注意的：
（1）通常抗癫痫药物的疗效是暂时的，持续数周。
（2）Lennox-Gastaut 综合征患儿对于安慰剂的有效比例较高。
（3）患儿每日有多次癫痫发作，其中如不典型失神发作有时难以计数。因此，通常用跌倒发作（强制性或失张力性发作）作为主要的疗效评价指标。跌倒发作常常导致外伤，是最危险的癫痫发作形式，因此跌倒发作减少具有重要的临床意义。
拉莫三嗪似乎对于猝倒和失神发作等多种癫痫发作有效，但可加重肌阵挛发作。但是皮疹是拉莫三嗪的主要副作用，可以非常严重甚至威胁生命，在使用的过程中值得注意。
在Lennox-Gastaut 综合征和其他所有的癫痫性脑病的治疗中，左乙拉西坦的使用日益增加。它对除强直发作以外的所有发作类型有效，同时不影响觉醒度，并且在联合用药时与其抗癫痫药无相互作用。
托吡酯能显著降低猝倒和强直阵挛发作的频率，但是其对认知、行为以及生理方面的诸多副作用超过其疗效。
其他一些新型的抗癫痫药物治疗不慎明确，还有待进一步的临床试验提供有力的科学证据。
3.激素和其他非抗癫痫药物治疗   皮质类固醇和ACTH可能对特发性或隐源性Lennox-Gastaut 综合征有效，尤其在病初、癫痫持续状态或癫痫发作明显加重的时期。他们一般仅使用一次。
部分病例报道发现静脉注射丙种球蛋白有效。
（二）非药物治疗
1. 生酮饮食   生酮饮食在癫痫性脑病中的应用正在经历一个逐渐复兴的阶段。由于禁食对控制抗癫痫发作似乎有效，1921年生酮饮食作为难治性癫痫的一种有效的治疗方法而被提出，试图模仿并延长禁食的疗效。因此，生酮饮食通过模仿饥饿对机体的影响而发挥作用。
  （1）适应症和疗效：虽然缺乏对照试验，但大规模观察研究及部分性前瞻性研究一致认为，对于耐药的婴幼儿癫痫病例，生酮饮食是一种相对安全有效的治疗方法。生酮饮食对婴儿痉挛症和肌阵挛性癫痫尤其有效。全面的评估显示约16%的病例的各种癫痫发作完全终止，32%的癫痫发作减低90%以上，另外56%则减低50%以上。大多数父母同时也发现患儿至少1年，1年后40%~50%患儿的癫痫发作减少50%以上。大多数父母同时也发现患儿行为和智能发育的改善，注意力/觉醒度、活动水平以及社会化方面的改善尤其突出。并且可能使同时应用的抗癫痫药物减量。酮症饮食是对罕有的碳水化合物代谢导致癫痫发作的一线治疗。近来生酮饮食也被应用于成年患者。
（2）作用机制：  神经元利用酮体而非葡萄糖作为代谢底物。生酮饮食的作用机制尚不清楚，很难评价哪个生化指标作为调整生酮饮食的监测值。目前推测生酮饮食很可能是通过增加大脑能量的储备，提高神经元的稳定性，从而控制癫痫的发作。
（3）生酮饮食成分：生酮饮食是一种高脂肪、低碳化合物、低蛋白的配方。生酮比例（脂肪/(碳水化合物+蛋白质)）从2:1到最高的5:1不等。其配方个体化，可满足不同患儿的需要。
生酮饮食是一种激进的治疗方法，因此接受生酮饮食治疗的患儿良好的营养状况系统是一直备受关注的。接受生酮饮食治疗的患儿最初需要住院，开始生酮饮食治疗初期必须接受到营养小组的指导，该小组同时指导家庭成员在患儿出院后坚持生酮饮食。
通常，准备开始生酮饮食治疗的患儿会禁食1天左右，直到体内出现酮体。此后，第1个24小时进食热卡的1/3，第2个24小时进食余下的2/3，然后全量饮食。对于儿童和家人而言，禁食阶段往往是比较困难的，但是不是必须的。
目前改良的阿特金斯饮食在临床在得到大力的推广。其限制性远远小于生酮饮食，疗效还待进一步研究中。