遗传代谢病的遗传因素和环境因素

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我们知道人类的主要遗传方式是通过染色体中的基因进行的。人体细胞中有23对（46条）染色体。其中22对在男性与女性中都是一样的，叫常染色体；另一对为性染色体。性染色体有两种类型，X染色体和Y染色体。女性为XX染色体，男性为XY染色体。致病基因可以存在于常染色体上，也可以存在于x或Y染色体体上。


一、常染色体隐性遗传：
    致病基因在常染色体上，基因性状是隐性的，也就是只有父母双方提供的基因都有问题时，子女才显示病状。此种遗传病父母双方均为致病基因携带者，子女有1/4的概率患病，男女患病概率均等。子女有1/2的概率成为致病基因携带者，有1/4的机会成为正常儿。

一些常见的遗传代谢病属常染色体隐性遗传病。如苯丙酮尿症、肝豆状核变性（Wilson病）及半乳糖血症；溶酶体贮积症，如糖原贮积症、脂质贮积症、粘多糖贮积症；合成酶的缺陷如血γ球蛋白缺乏症、白化病等。



二、常染色体显性遗传
　　常染色体显性遗传病是位于常染色体上的显性致病基因引起的，因而有如下特点：
　　①只要体内有一个致病基因存在，就会发病。双亲之一是患者，就会遗传给他们的子女，子女中有1/2机会可能发病。若双亲都是患者，其子女有3/4的可能发病（双亲均为杂合体，子代中纯合体患病占1/4，杂合体患病占1/2，纯合体正常占1/4，设致病基因为A，则Aa*Aa=1/4AA（纯合患病）+2/4Aa（杂合患病）+1/4aa（正常）），若患者为致病基因的纯合体，子女全部发病。
　　②此病与性别无关，男女发病的机会均等。
　　③在一个患者的家族中，可以连续几代出现此病患者。但有时因内外环境的改变，致病基因的作用不一定表现（外显不全），一些本应发病的患者可以成为表型正常的致病基因携带者，而他们的子女仍有1/2的可能发病，出现隔代遗传。
　　④无病的子女与正常人结婚，其后代一般不再有此病。
    常见的属于常染色体显性遗传的代谢病有：
　　（一）家族性高脂蛋白血症（hypercholesterolaemia）
　　高脂蛋白血症有原发性和继发性两类，原发性患者多为遗传的。高脂蛋白血症在生物化学上可分5型，其中Ⅱ型及Ⅲ型与冠状动脉粥样硬化性心脏病关系最密切。高脂蛋白血症Ⅱ型患者的生化特点是血浆中β脂蛋白大量增加，胆固醇和磷脂也增加，甘油三脂正常或微增。这些胆固醇和脂质在动脉管内沉着，内膜呈现局限性增厚，形成斑块，然后发生崩溃，形成溃疡和软化，分解出一种黄色粥样物质，故称“粥样硬化”。此后有纤维组织增生，并可有钙质沉着，或发生局部血栓形成，内膜凹凸不平，管腔狭窄，使管壁硬化。若硬化发生于大动脉，不会影响血液供应，若发生于中型动脉（如冠状动脉、脑动脉、肾动脉等），则引起相应脏器供血不足，甚至发生梗阻。所以高脂蛋白血症Ⅱ型的最危险并发症是早发的冠状动脉粥样硬化，常并发心绞痛与心肌梗塞。此病常并发黄色瘤，尤其常见的是睑黄斑瘤，致病基因定位于19p13.2～p13.1。
　　（二）胱氨酸尿症（cystinuria）
　　此病主要原因是肾小管对胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸的重吸收发生障碍所致。患者尿中有上述4种氨基酸排出，但无任何症状。由于胱氨酸易生成六角形结晶，故可发生尿路结石（胱氨酸结石）。尿路结石可引起尿路感染和绞痛。纯合子患者4种氨基酸排泄量均增加，杂合子患者胱氨酸和赖氨酸排泄量有少量增加。





三、 X伴性隐性遗传
　　这类遗传性疾病是由位于X染色体上的隐性致病基因引起的，女子的两条X染色体上必须都有致病的等位基因才会发病。但男子因为只有一条X染色体，Y染色体很小，没有同X染色体相对应的等位基因。因此，这类遗传病对男子来说，只要X染色体上存在有致病基因就会发病。X伴性隐性遗传病的特点是：

　　①患病的男子远多于女子，甚至在有些病中很难发现女患者，这是因为两条带有隐性致病基因的染色体碰在一起的机会很少所致。

　　②患病的男子与正常的女子结婚，一般不会再生有此病的子女，但女儿都是致病基因的携带者；患病的男子若与一个致病基因携带者女子结婚，可生出半数患有此病的儿子和女儿；患病的女子与正常的男子结婚，所生儿子全有病，女儿为致病基因携带者。

　　③患病的男子双亲都无病时，其致病基因肯定是从携带者的母亲遗传而来的，若女子患此病时，其父亲肯定是有病的，而其母亲可有病也可无病。

　　④患病女子在近亲结婚的后代中比非近亲结婚的后代中要多。

    常见属于X伴性隐性遗传的代谢病有：

　　（一）葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症。该症属伴X不完全显性遗传，男女致病基因携带者体内细胞中G6PD的活性尽管极低（女性杂合体稍高），身体却无异常表现。但是，这种病如果食入蚕豆、蚕豆花粉或服用包括阿斯匹林、乙酰苯胺，对氨基苯磺酰胺和其他磺胺药，及数种抗微生物剂，伯氨喹、奎尼丁和几种其他的抗疟药以及蒂等药物时，其大量的红细胞就会突然遭到破坏而出现严重贫血，不仅运动能力急剧下降，而且身体健康也深受影响。致病基因定位于Xq28。

还有：先天性丙种球蛋白缺乏症等。


四、X伴性显性遗传病

　　本病是由位于X染色体上的显性致病基因所引起的疾病。其特点是：

　　①不管男女，只要存在致病基因就会发病，但因女子有两条X染色体，故女子的发病率约为男子的两倍。因为没有一条正常染色体的掩盖作用，男子发病时，往往重于女子。

　　②病人的双亲中必有一人患同样的病（基因突变除外）。

　　③可以连续几代遗传，但患者的正常女子不会有致病基因再传给后代。

　　④男病人将此病传给女儿，不传给儿子，女病人（杂合体）将此病传给半数的儿子和女儿。


五、线粒体遗传病

除了通过细胞核内的染色体进行遗传外，一些疾病还可能通过受精卵中的线粒体的DNA进行遗传。由于受精卵中的细胞质主要来源于母亲，这类病主要为母系遗传。

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以下文章摘抄自1987年出版的《实用遗传性代谢病学》一书，由于该书从出版到今天已有20多年了，这20多年中人们对遗传代谢病的认识有了极大的提高，书中内容不见得完全正确或准确，以下内容仅供参考。

    人类的生存离不开自然环境。自然环境不仅为人类提供了丰富多彩的活动场所，而且还
为人类提供了丰富的物质生活资料。在遗传性代谢病中，发病的基础是患者具有遗传决定的
素质，而环境中的某些因素则常常是表现出临床症状的触发剂或诱因。这就是说以事物发展
的根本原因，不是在事物的外部而是在事物的内部，在于事物内部的矛盾性。”随着研究工作
不断向深度和广度深入，代谢病与环境因素的关系日益被人们重视。很多资料说明，遗传因
素与环境因素在代谢病发病的过程中所起的作用是不同的。只要能正确认识，认真对待、适
当治疗，积极预防，具有某种缺陷的人不仅一生中不发病，  而且可以健康成长，  生育后
代。

    下面举3个例子来说明遗转与环境因素在代谢病发病中的作用。
    1．苯丙酮尿症   这是因苯丙氨酸羟化酶缺乏引起的一种严重的遗传性代谢病。患者从父
母那里各得到一个致病基因，结果酶蛋白不能合成，苯丙氨酸代谢受阻，转而堆积在体内，产
生高苯丙氨酸血症。其中一部分苯丙氨酸经其他代谢途径代谢，生成酮酸而从尿中排出，这
就是所谓的苯丙酮尿症的原因。

    苯丙氨酸是食物中蛋白质的必要组成成分。人在进食时，苯丙氨酸常被摄入。苯丙氨酸
羟化酶缺乏者。进食的苯丙氨酸导致血中苯丙氨酸浓度进一步升高，加重对特异组织或器官
的损伤作用，出现智能障碍等一系列症状。

    1953年，Bickle首先提出并证实，在疾病早期(出生后不久如3周内)能确诊并开始
限制含苯丙氨酸食物的摄入，患者可健康成长，不发生智能障碍和其他症状，而且还能生儿
育女。不然，智能障碍将是不可逆的。这一研究成果，被誉为遗传性代谢病研究的重要的里
程碑。从此打开了遗传性代谢病治疗的大门。

    2．蚕豆病这是代谢病中又一个病因清楚的例子。春末夏初之际，正是蚕豆成熟上市的
季节。这时，有些人不论生吃、熟吃还是吃干、吃鲜，吃多、吃少，甚至仅吸入一点蚕豆花粉
或仅将蚕豆含入口中都会发病，出现一系列溶血性贫血的严重症状。奇怪的是，这种“毒性
物”还可经母乳进入胎儿体内，造成有些乳儿虽未曾吃过蚕豆，而且乳母吃了蚕豆而发病，
其母亲则可安然无恙。在蚕豆病中，大约40％以上的病人有家族史，现在证实，蚕豆病是葡萄
糖一6一磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏或异常的一种表现形式，X一连锁隐性遗传。一个人发生蚕豆
病与否，不仅一定要有这种由遗传决定的致病基因，而且还要接触或进食蚕豆或蚕豆花粉。

    3．近年来，胆固醇，冠心病和心肌梗塞三者之间的关系为众人所瞩目，这类疾病的特点
是，对所有的人来说，发病的危险性都是均等的。因此，积极开展家族性高胆固醇血症的普
查，并对已发现的患这种病的人进行食物(用膳)教育是很必要的。

    诸如此类的例子还可列举一些，但从上述的3个例子中即可清楚的看到，在代谢病发病
的过程中，遗传因素和环境因素是紧密联系的，但又有所不同。在苯丙酮尿症的致病因素
中，只要有苯丙酮尿症的基因存在，总会表现出临床症状。在人群中，苯丙酮尿症的遗传素
质并不常见(1／100，000)，而致病的环境因素则比比皆是，这说明在苯丙酮尿症的发病巾，
遗传因素起主导作用。

    蚕豆病则不同，不论是遗传因素还是环境因素都不常见，往往是地区性发病，如我国以
广东为高发区。在人群中，只有一部分人带有这种病的遗传素质，而且其中只有少数人受到
特定的环境条件的影响后才发病。

    高胆固醇血症则受食物(用膳)的影响很大。任何人都可受累。因此，在用膳时，限制
含胆固醇丰富食物的摄取，可大大降低血中胆固醇水平，预防冠心病和心肌梗塞的发生。这
表明环境因素是该病发病的重要因素。

    上述事实告诉我们，代谢病既是遗传病，又和环境因素相关。但两者在发病中所起的作用
是有区别的。因此，从分子水平上探讨遗传性代谢病的发病机理，进行基因校正(这方面的
工作中还在探索中)，改变环境，消除诱因，积极开展预防和治疗工作，对提高人类的健康
水平是非常重要的。刘道生