北京天坛医院儿科采用肉毒杆菌毒素局部注射治疗脑瘫

馨怡

北京天坛医院儿科自2000年初开始采用肉毒杆菌毒素局部注射治疗脑瘫，现已完成200余例，取得了较好的疗效，无1例发生不良反应。据介绍，脑瘫在国内的发病率为0.15％～0.18％，其中痉挛型占60％～70％，其发病机制是大脑对下位神经元失抑制，下位神经原的过度兴奋造成所需肌肉的痉挛，临床上以运动功能障碍、行走步态异常改变等为主要表现。由于患儿的肌肉持续痉挛，过多地耗竭能量，肌纤维渐进地破坏，严重影响了智能发育。经典的治疗包括口服药物、理疗、外科手术等，但疗效都不甚满意。该科副主任医师高宝勤等将肉毒杆菌毒素针剂注射用于治疗小儿痉挛性脑瘫的临床研究。他们的一项双盲随机对照研究共纳入60例1岁半至9岁脑瘫患儿志愿者，其中男性33例，女性27例。患儿左下肢瘫12例，右下肢瘫8例，双下肢瘫16例，双下肢伴一侧上肢瘫7例，四肢瘫13例。所有患儿肌电图证实为神经原性损伤。治疗以术者手触摸痉挛肌肉定位，或以功能解剖定位在B超下进行多点注射，并至少观察三天。之后再依据出院1周、1个月、3个月、6个月的门诊复诊情况进行PRS五项（屈曲度、马蹄足、足翻转、步速、步态）指标评分，其疗效持续两周以上者为有效。结果显示，在60例接受该治疗的患儿中，59例仅步速一项改善不明显，其余四项较治疗前有显著改善（P < 0.001），肌力、精神状态及运动功能进步明显。其中以步态足后跟着地效果最为显著，患儿走路不再像从前那样感到费力。肉毒杆菌毒素A     肉毒杆菌毒素A用于临床始于1980年，最早是在美国矫形外科1992年会上，英国C等首先报道的：1993年美国Ko等也发表了肉毒杆菌毒素A矫正脑性瘫痪的功能性畸形，被动用力可恢复到正位的论文。从此各国都有报道，认为这项技术简单、安全有效，应深入探讨。我国梁惠英等首先报道了治疗病例和综述文章，结合文献摘要介绍如下。     1．肉毒杆菌毒素A的药物性能和治疗作用：肉毒杆菌素是一种急性剧毒性生物毒素，是细菌中毒性最强的一种嗜神经毒。1895年美国某俱乐部34名成员食用胞制火腿后，在36h内都出现了以神经麻痹为特征的临床症状，并从人体和食物中都检出了肉毒杆菌，因此称该病为肉毒病(botulism)。1894年德国EMengen首先证明肉毒杆菌产生的毒素分8型(A、B、C、D、E、F、G)。除C型属细胞毒外皆为神经毒。肉毒杆菌毒素A的毒性最强，稳定性最好，制备容易，在低温下可以较长时间地保存。1980年Scott首先用于眼科临床，1989年FDA批准为正式药品，1992年用于脑性瘫痪。    由于临床治疗中，只限于超微剂量级，所以不会造成患者中毒。肉毒杆菌产生的毒素是双链的嗜神经毒，由重链和轻链构成。重链起连接作用，轻链起毒性作用。肉毒杆菌毒素A注入肌肉后，与突触前膜有很强的亲和作用，毒素很少有机会进入血液或通过血一脑屏障，故不产生系统性或全身性临床副作用。其作用部位是神经肌肉接头的突触结构，当肉毒杆菌毒素A亲和突触前膜后，抑制乙酰胆碱(Ach)的释放，肌肉发生神经支配现象，因而肌张力减低，肌痉挛缓解。这种肌松弛时间维持3—6个月后，运动神经末梢旁生新芽，并形成新的运动终极，保持支配肌肉的原有特性，因此会再出现肌痉挛症状。此时重复注射，一般仍可出现效果。     2．肉毒杆菌毒素A肌肉注射法和适应证：一般肉毒杆菌毒素A以国际单位计量。美国商品为Botox—A。为玻璃瓶装的白色水溶性松散晶体，保存在-5—20冰箱内；一般按公斤体重、靶肌的体积大小及数目、畸形程度来计算临床的治疗剂量。Koman对无行走能力或难以变换体位的重症儿，剂量为2IU／kg体重，剂量最大为3—4IU／kg体重；虽有畸形但仍有行动能力者，开始剂量为1—21U／Kg体重。第1次注射1周后，若不出现效果或效果不满意时，许多学者建议进行2次注射。KoM表示重复注射时应加大剂量，但最大允许量为30d内61U／kg体重。    注射方法为根据需要剂量用生理盐水稀释。根据靶肌的大小及其位置的深浅，选1ml注射器，配以适当长度的针头，不用局麻，在消毒后直接向靶肌注射。根据每块肌肉的大小及痉挛程度，注射2—4个位点，注射量主要在神经肌肉接头处的肌腹部位。浅在靶肌的注射易于定位，深层靶肌受肌肉重叠影响，多使用肌电图(EMG)，肌肉注射的肉毒杆菌毒素A必须由有一定的神经肌肉解剖知识和生理学基础的人员进行。靶肌的选择最为重要。靶肌应是导致畸形和功能障碍的主要肌肉，必须特别严格，若肉毒杆菌毒素A注射不准确或误注入正常肌肉内，必然造成畸形的加剧和功能恶化。故目标必须是与畸形相关的痉挛肌或肌群。上肢常选的靶肌有拇收肌、指深屈肌、指浅屈肌、肪二头肌、肪三头肌和旋前圆肌等。针对交叉腿、剪刀步、马蹄足畸形可分别选用大腿内侧的内收肌群和小腿三头肌、胞肌等。肉毒杆菌毒素A适应证有：①痉挛型脑性瘫痪的功能性畸形。⑦手足徐动型脑性瘫痪伴有肌痉挛和功能障碍者，如椎旁肌肌张力不平衡导致脊柱侧弯或因疼痛限制着体位的变化难于护理者等。③解除颈肌痉挛辅助完成颈椎固定术。    肉毒杆菌毒素A禁忌证和慎用证有：①肌张力低下的脑性瘫痪。②神经肌肉接头传递障碍性疾病，如重症肌无力。②脑性瘫痪患儿的固定性畸形(为手术矫形的适应证)。①患儿正处于发热期或正使用氨基糖贰类抗生素(庆大霉素、卡那霉素、新霉素、链霉素等)。因为这类药物可加强肉毒杆菌毒素副作用，所以应慎用或缓用肉毒杆菌毒素A注射。    副作用为注射区酸胀感、疼痛，暂短出现肌无力为常见，也有低热者，至今尚未见恶化病例报道。     3．肉毒杆菌毒素A的临床效果：判定标准及疗效方法很不统一。Kom和anch用的是医生判断评分法，其中包括畸形程度、步行速度、角度测值、步态参数等；另外加卧位起坐、站立平衡、单腿独立能力等，分别以0—4为评分标准。其他多数的疗效报道仅限于主观目测的改善程度，缺乏客观的数据。Mall则认为用粗大运动功能测定评价肉毒杆菌毒素A的效果可靠，且有可重复性的结果。资料为17名年龄4—18岁脑性瘫痪患者，用肌注肉毒杆菌毒素来治疗，马蹄内翻足7例，内收肌痉挛10例，由同一评估者在治疗前及治疗18个月后进行粗大运动功能测定评价。结果对马蹄足患者肌注射平均剂量为4—5BotMo关节活动能力明显增高，痉挛肌肉活动明显减轻，说明出现了局部效果。马蹄足患者粗大运动功能测定评分明显提高，内收肌痉挛患者粗大运动功能测定评分轻度提高，能走的患者粗大运动功能测定改善比不能走者明显。但应用时也有局限性，尤其对不能行走者的运动功能评价。    关于肉毒杆菌毒素A的疗效，梁惠英综合18篇论文中共265例脑性瘫痪患儿，总有效率为94．5％。其中有的患儿收到意想不到的好效果。例如，Gar提出一患儿原为不稳定的足尖行走，注射肉毒杆菌毒素A后，很快变成足底着地正常步行。FMzi报道脑性瘫痪患儿20例(双瘫10例，偏瘫10例)，年龄为2岁5个月到8岁8个月。肌注肉毒杆菌毒素A部位为排肠肌、内收肌或胞绳肌，每个部位最大剂量为50国际单位。治疗前全部患儿进行功能评价，注射后，1、3、6个月后再次评价；治疗前后均做步态分析。结果显示：①治疗效果很好。③无副作用。③提高了支具的耐受程度。④改善了伸展反应。⑤70％—80％的病例步行得到改善。步态分析也证实了此点。其结论为肌注肉毒杆菌毒素A有助于脑性瘫痪患儿治疗，提高了关节活动能力，减轻痉挛，有利于肌肉放松，可改善文具的耐受程度，改善行走以及推迟外科干预的进行。    临床疗效出现的时间，多数学者认为是24h—1周。首先是痉挛肌肌张力减低，畸形有所改善，功能显著提高等。肌电图的动作电位减少或消失，定量肌电图参数下降等肌肉松弛的表现。单纤维肌电图表现电位间歇)增加，说明肌肉松弛是神经肌肉的传递障碍所致。    关于临床效果的持续时间，多数报道疗效出现时间在1周之内。疗效的持续时间不少于半年。也有个别病例长期随访不复发者。肉毒杆菌毒素A注射后不管疗效持续的时间长短，都是康复训练的好时机，也是预防继发障碍、畸形固定的措施。    此外，由于肉毒杆菌毒素A进人人体后产生抗体，因此重复注射时，体内肉毒杆菌毒素A抗体与肉毒杆菌毒素A发生中和反应而丧失肉毒杆菌应有疗效。说明不同类型毒素各有特性，有必要研究多类型毒素制剂供给临床的需要。   欢迎光临馨怡宝贝的个人主页或镜像站点