遗传性代谢病的治疗方法

laoyeche · 发表于 2010-4-20 21:06:10

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本文摘抄自1987年出版的《实用遗传性代谢病学》一书，由于该书从出版到今天已有20多年了，这20多年中人们对遗传代谢病的认识有了极大的提高，书中内容不见得完全正确或准确，以下内容仅供参考。

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从分子生物学的观点来看，遗传性代谢病的发病过程可分为4个水平，即
①基因水平;
②酶水平；
③代谢水平；
④临床水平。
一般认为，从基因水平着手治疗难以做到，因为目前的水平还未达到完全识别致病的突变基因，从而改变这些异常基因，而从临床水平着手治疗又觉为时太晚。从酶水平和代谢水平着手治疗是既有利又切合实际。
随着临床诊断的进步，许多遗传性代谢病在出生前和症状出现前就可得到及时诊断，这为从酶水平和代谢水平治疗患者创造了有利的条件。但也还有许许多多现症病人希望我们去解决，看来在目前，也还要从临床水平加以治疗。

一、产前治疗
(一)选择性流产：
产前诊断出胎儿患遗传性代谢病后，若现今医疗条件还不能给予有效地治疗，为了避免孩子出生后给家庭和社会带来巨大负担，应当作选择性流产或引产，如黑蒙性痴呆、糖元代谢病、粘多糖沉积病等。

(二)药物治疗：
如果测定羊水中甲基丙二酸含量增高，提示胎儿患有甲基丙二酸尿症，出生后可发生精神发育迟缓及酸中毒。但这种病Ⅲ型和Ⅳ型的生化缺陷是缺乏甲基B12与5一脱氧腺苷酰B12，若在出生前及出生后给母体和患儿注射大量维生素B12，能使胎儿和婴儿正常发育。

又如当测定羊水中反Ts异常增高时，提示胎儿甲状腺功能低下，出生后会发生智能及体格发育障碍，代谢低下。若在出生前就给母体服用甲状腺素，生后及早给病儿服用甲状
腺素，可使病儿智能与体格得到正常的发育。

(三)饮食治疗：
对于苯丙酮尿症之孕妇，已有报告从妊娠早期即开始限制孕妇饮食中的苯丙氨酸含量，确实能看出其子女有较高的智商。

又如在胎儿期已确诊患半乳糖血症后，则在母亲的饮食中减少乳糖和半乳糖的含量，出生后禁用人乳和牛乳喂养，改吃5410乳儿糕或豆制代乳品，那么出生后便能得到正常发育。

二、症状前治疗
由于遗传性代谢病的新生儿普查工作广泛地开展，已能在症状出现之前诊断疾病，这为症状前治疗开辟了良好的前景。

(一)饮食治疗：
对已普查出来的苯丙酮尿症、枫糖尿症、同型胱氨酸尿症等氨基酸代谢病，针对不同疾病，设计和生产出多种特殊奶粉用于治疗(表5—1)，可避免今后出现临床症状。

(二)药物治疗：
当普查出甲状腺功能低下症患儿时，及时给予甲状腺素终身服用，可防止患儿智能和体格发育障碍。对肝豆状核变性患者之同胞，在临床症状未出现前即开始应用青霉胺或二巯基丙醇治疗，可达到不发病之目的。

(三)控制接触诱发物质：
G一6一PD缺乏患者，当接触蚕豆和某些药物(如氯喹、非那西丁，阿斯匹林，呋喃坦丁等近50种药物)时，可使红细胞还原性谷胱甘肽被氧化而引起溶血。绝对禁食蚕豆及豆制品，并禁用氯喹等药物，即可防治溶血性贫血的发生。

三、现症病人治疗
当科学发展还未完全做到控制疾病发生时，对现症病人的治疗仍占主导地位。对现症病人无论采用什么方法治疗，其总的治疗原则都是禁其所忌，去其所余、补其所缺。具体治疗方法如下：

(一)饮食控制疗法：
对那些由饮食成分已引起临床症状的遗传性代谢病患者，控制了饮食中的某些成分，仍可改善症状，减轻脑和内脏器官的继续损害。如半乳糖血症患者，只要在饮食中不给乳糖或含半乳糖的食品，就可使症状很快好转，遗传性果糖不耐受症患儿，只要不给含有果糖的饮食时，也可控制惊厥、黄疸，肝大等症状。

(二)药物疗法：
遗传性代谢病的药物治疗原则是补缺去余。

1．补缺：
先天性无丙种球蛋白血症患者，经常出现感染症状，当给予丙种球蛋白制剂后，感染次数明显减少。又如乳清酸尿症患者，体内缺乏尿苷，表现出贫血，体格及智能发育障
碍，当给予尿苷治疗后，贫血获得纠正，生长发育得以恢复。

2．去余：
对那些因各种酶促反应产物过多，造成机体“中毒”的患者，可使用药物，将这些多余的“毒物”去除，或者抑制其生成。

3．使用螯合剂：
如利用青霉胺与铜离子能形成鳌合物，使细胞内堆积的铜离子移除的机理，而用青霉胺治疗肝豆状核变性，对象β地中海贫血因长期输血，终至发生含铁血黄素沉积症者，使用去铁胺B与铁蛋白形成螯合物，可以把多余的铁移除。

4．使用促排泄剂：
家族性高胆固醇血症患者，因血清胆固醇过多面产生症状，用消胆胺能促进胆固醇转化为胆酸从胆道排出，又如丙磺舒一类药能促进尿酸排出，并把细胞内沉积的尿酸动员出来，故可用以治疗痛风。

5．使用代谢抑制剂：
别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶，减少体内尿酸形成，故可用于治疗原发性痛风和Lesch—Nyhan综合征。安妥明能抑制肝脏合成和释放甘油，故可用于治疗I型高脂血症，利用注射亚铁血红素可抑制肝6氨基r铜戊酸合成酶，来治疗急性间歇性卟啉症等。

(三)、酶疗法：
基因突变的结果，造成酶活性降低或消失，因此可用酶诱导和酶补充的办法来治疗。

1．酶诱导治疗：
如雄激素能诱导a1一抗胰蛋白酶的合成，因而可用于a1一抗胰蛋白酶缺乏症的治疗。另外，补充辅酶成分也是诱导酶活性增加的一种有效方法。故可用补充氰钴胺(即维生素B12)来治疗多种贫血和甲基丙二酸尿症。

2．酶补充治疗：
对于严重的a1一抗胰蛋白酶缺乏症患者每周用4克强化的a1一抗胰蛋白酶静脉注射，连用四次，可取得满意的效果；用人胎盘提取的β葡萄糖苷酶静脉注射治疗高雪氏病，用人胎盘提取的α一半乳糖苷酶治疗Fabry氏病；用人尿中的氨基已糖苷酶治疗Tay—Sachs病等。但由于这些疾病的原发病理部位不同，用上述方法所给的酶不能充分发挥长期的作用，故疗效短暂。
近来采用脂质小体——人工细胞膜来运载酶到特定的靶组织，大大改观了酶补充治疗的前景。如用脂质小体携带酸性α一葡糖苷酶A或B一葡糖苷酶来治疗糖元代谢病Ⅱ型或高雪氏病，取得很好的疗效。

(四)维生素疗法：
有些遗传性代谢病是酶反应辅助因子的维生素合成不足，或者缺陷的酶与维生素辅助因子的亲和力降低。因此供应相应的维生素可以纠正代谢的异常。
例如维生素B6可以治疗胱硫醚尿症和婴儿痉挛症；
叶酸可治疗先天性叶酸吸收不良和同型胱氨酸尿症；
生物素治疗混合型羧化酶缺乏症和丙酸血症等。
目前至少可用这类方法来治疗25种以上的遗传性酶缺乏症。附维生素治疗剂量，见表5—20

(五)、激素疗法：
有些遗传性代谢病，给予一定的激素治疗，能使症状得以改善。例如先天性肾上腺皮质增生症患者，应用肾上腺糖或盐皮质激素，即可使症状获得缓解，又如乳清酸尿症，用肾上腺皮质激素，可使精神体格发育障碍得到改善；先天性甲状腺功能低下症之患儿若早期给予甲状腺素长期口服，则可使智能发育基本正常。糖元代谢病患者使用苯丙酸诺龙及糖皮质激素，可取得一定的疗效。

(六)、输血及其制品疗法：
在遗传性代谢病的治疗中，输血及其制品的应用有时是最重要的治疗。有4种可供选择的办法：

1．输新鲜血：新鲜血液里含有大量的凝血因子及抗体和补体，对于凝血因子缺乏所引起的出血患者，及时输给新鲜血是非常必要的。
2．输专一凝血因子制品：目前市售的第8因子制品用于血友病A的治疗，比输新鲜血和血浆要好。
3．血浆置换法：即是简单地替换大量含有毒物的血浆，已成功地用以治疗若干种特殊类型高脂血症和溶酶体沉积病。例如用于治疗家族性高胆固醇血症，可降低血脂，使黄色瘤消退；也可用于Fabry病和高雪氏病等。
4．亲和结合法；这是有选择地去除血浆中的某些物质，即将病人的血液引入含有特定亲和结合剂的瓶内进行选择性结合，然后经过滤器将“清洁”的血液重新输回病人体内。例如治疗家族性高胆固醇血症的纯合子，可将患者血液引入含有肝素、肝素一琼脂糖小珠和氯化钙的输血瓶内，混合，使家族性高胆固醇血症患者血中的低密度脂蛋白(LDL)与肝素形成不溶性复合物，然后通过滤器，将此复合物清除，将滤血重新输回病人。目前由于亲和结合剂的增多和仪器的改进，此法用以治疗氨基酸代谢病、有机酸代谢病和其他方法无效的遗传病将有其广阔前途。

(七)、对症治疗：
对智能障碍的患者可用一些促进大脑发育的药物，例如r一氨酪酸、谷氨酸、脑复康等，对抽搐者可用安定，苯巴比妥等药，对那些遗传性补体和抗体缺乏而引起反复感染的患者，则要给予抗感染治疗。对进行性肌营养不良患者，早期静注乳酸钠，可使患儿肌力增加，假性肥大减退，病情进展减慢。

(八)微量元素疗法：
过去对微量元素是机体的营养素之一并参予代谢的作用认识不足，现知锌对组氨酸代谢的调节起主要作用，故可用于治疗组氨酸代谢障碍性疾患，锌缺乏可引起甘油三酯和胆固醇增加1～5倍，补充微量元素锌(口服2％硫酸锌)后可使甘油三酯恢复到正常，据此，可用锌治疗原发性高脂血症。

（九)、中医中药疗法：
许多中药有很好的降低血脂及活血软坚之功效。因此，使用何首鸟、女贞子、骨碎补、决明子、红花、莪术、泽泻、灵芝、柴胡等中药煎剂或以这些中药为主要成份的长生不老丹，延龄固本丹、首鸟延寿丹、七宝美髯丹等丸药，均可治疗原发性高脂血症等等。

(十)、手术治疗：
有些遗传性代谢病引起脾脏肿大，久而久之则造成脾功能无进，若不施行脾切除，则寿命可能缩短，切除脾脏便成为主要治疗手段了。例如尼曼一匹克氏病切脾治疗有一定的疗效，又如地中海贫血患者，切脾也成为一种治疗手段。另外，糖元代谢病患者，从食物供给的葡萄糖经小肠吸收入肝脏，生成肝糖元后不易释放入血加以利用。若作门腔静脉吻合术后，经小肠吸收的葡萄糖，不再先经肝再入血，可直接入血循环，供给机体需要，减少对肝脏的负担，有利于肝脏缩小，肝功能好转。事实上，有些糖元代谢病患者，经过门腔静脉吻合术后，确实收到了良好的效果。

(十一)、器官移植疗法：
随着免疫学知识和技术的发展，逐渐在克服器官移植后的排斥反应，使得器官移植不仅作为常见病晚期及癌肿病人的最后治疗手段，而且也逐渐被用来治疗遗传性代谢病。因为移入的组织器官不单单可以产生相应有活性的酶，也能制造多种其它基因产物。目前用肾，肝，脾，骨髓等移植至少可以治疗10种以上的遗传病，如Fabry氏病、Krabbe氏病、同型胱氨酸尿症、痛风、肝豆状核变性、α1一抗胰蛋白酶缺乏症、严重联合性免疫缺陷病、尼曼一匹克氏病以及血友病A等。

(十二)、基因矫正疗法：
遗传性代谢病的本质是基因的突变。若将外源基因引入患者的DNA分子中，代替或修复变异的基因，就称之为基因矫正疗法。
其基本步骤是
①获得基因，即用限制性内切酶将外源性DNA切成片段，分离出所需要的基因；
②体外扩增，即将所需基因装入噬菌体DNA中引入大肠杆菌中繁殖；
③装入载体并引入细胞中，即用质粒和噬菌体载体将扩增的基因引入患者体内。

基因矫正疗法是一种十分诱人的疗法，现已用兔乳头状瘤病毒(含有精氨酸酶基因)治疗高精氨酸血症的病人，可使患者血精氨酸水平明显降低；又如用半乳糖一1-磷酸尿苷转移酶的入噬菌体与半乳糖血症患者的成纤维细胞共同孵育，发现成纤维细胞中出现了半乳糖一1一磷酸尿苷转移酶活性。
目前用基因矫正疗法(即遗传工程)活疗遗传性代谢病，还处于探索阶段，尚难在临床上广泛应用。但是，其前景是十分令人注目的。